讓所有靶點(diǎn)都成藥，是藥品研發(fā)的愿景和使命。

(資料圖片)

在2021年度中國生物醫(yī)藥融資額最高的TOP10 靶點(diǎn)中，除了JAK家族、HER2、CD19等大熱門靶點(diǎn)以外，曾被稱為“不可成藥”的KRAS靶點(diǎn)也赫然在列。

KRAS是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因，也是“最難攻克的靶點(diǎn)”，從1982年被發(fā)現(xiàn)至今的40年間，無數(shù)藥企針對(duì)KRAS靶點(diǎn)開展的臨床試驗(yàn)經(jīng)歷了一次又一次的失敗。

幸運(yùn)的是，目前全球范圍內(nèi)已有一款KRAS靶點(diǎn)藥物獲批上市——安進(jìn)的Sotrasib，終于打破了KRAS“不可成藥靶點(diǎn)”的神話。

此外，隨著全球藥企仍堅(jiān)持屢敗屢戰(zhàn)，目前已有多款KRAS G12C抑制劑處于臨床后期階段，未來幾年將有望迎來商業(yè)化收獲期，同時(shí)也意味著新一輪腫瘤新藥研究競(jìng)速賽激烈打響。

一、KRAS在腫瘤中突變比例高，全球KRAS突變陽性癌癥患者超200萬

眾所周知，癌癥是由基因突變引起的。人體內(nèi)的許多基因突變都具有致癌性，其中RAS家族（KRAS、NRAS、HRAS）是人類癌癥中最常見的致癌原因之一。

在RAS家族中，以KRAS基因突變最為常見，占RAS基因突變總數(shù)的比重高達(dá)約85%。KRAS會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)PI3K、MAPK或RAL-GEF通路以促進(jìn)細(xì)胞存活，其突變可能導(dǎo)致腫瘤生長。

KRAS突變存在于多個(gè)高致死率癌種中，其中在胰腺癌中的突變率高達(dá)90%，其次為小腸癌（35%）、結(jié)腸癌（30%）、膽管癌（26%），另外在肺癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌中的突變率分別達(dá)到19%、17%和8%。

KRAS在各腫瘤中的突變率不一 資料來源：《Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy》，HTI

從患者人群看，根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2016年至2020年，全球主要KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從180萬人增長至200.9萬人，并預(yù)計(jì)于2025年增長至227.6萬人。按照發(fā)病人數(shù)中國排名前三的KRAS陽性癌種分別為肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌。自2016至2020年，中國主要KRAS突變癌種的發(fā)病人數(shù)從42.1萬人增長至47.7萬人，并預(yù)計(jì)于2025年達(dá)到55.8萬人。

正是由于KRAS是腫瘤中突變比例最高的致癌基因之一，而且新發(fā)患者人數(shù)逐年升高，加之現(xiàn)有的化療或PD-1/PD-L1類免疫藥物不直接針對(duì)攜帶KRAS基因突變的患者，治療效果有限，臨床需求迫切，使得KRAS抑制劑盡管很難攻克、臨床試驗(yàn)屢屢失敗，但全球藥企仍不惜花重金研發(fā)。

二、角逐KRAS G12C抑制劑：超20款在研，1款已上市，1款已提交NDA申請(qǐng)

目前，全球藥企正在研發(fā)KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S等靶向藥物。其中，主要以KRAS G12C抑制劑居多。

這主要是由于，一方面在KRAS突變的亞型中（G12C、G12V、G13V、G12D等），以G12C突變最為常見。根據(jù)一項(xiàng)在NEJM上發(fā)表的跨種族研究分析顯示，KRAS G12C突變發(fā)生于約14%的非小細(xì)胞肺癌，約4%的結(jié)直腸癌以及約3%的胰腺癌患者中。

另一方面，KRAS G12C突變陽性癌癥新發(fā)患者人數(shù)逐年升高。

根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2016年至2020年，全球主要KRAS G12C突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從27萬人增長至30萬人，并預(yù)計(jì)于2025年增長至34.1萬人。自2016至2020年，中國主要KRAS G12C突變癌種的發(fā)病人數(shù)從3.8萬人增長至4.3萬人，并預(yù)計(jì)于2025年達(dá)到5.1萬人。

全球主要KRAS G12C突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)，2016-2030E 數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文分析

基于此，全球藥企紛紛入局研發(fā)KRAS G12C抑制劑。

雖然在過去的40年時(shí)間里，發(fā)生了數(shù)不清的臨床試驗(yàn)失敗案例，但好在目前全球范圍內(nèi)已有一款KRAS G12C抑制劑獲批上市，也就是安進(jìn)的Sotrasib（AMG510）。

2021年5月，Sotrasib獲美國FDA有條件批準(zhǔn)使用上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS-G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，成為全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。

從銷售情況看，Sotrasib上市首年的全球銷售額達(dá)到9000萬美元；2022年Q2在美國的實(shí)際銷售額為5100萬美元，上半年全球收入1.39億美元。

值得一提的是，百濟(jì)神州于2019年10月與安進(jìn)就LUMAKRASTM（Sotorasib）等產(chǎn)品達(dá)成開發(fā)及中國大陸商業(yè)化的戰(zhàn)略合作。2021年1月，Sotorasib獲得NMPA授予突破性治療藥物資格。

百濟(jì)神州授權(quán)引進(jìn)Sotorasib 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版 (網(wǎng)頁鏈接)

另外，從在研管線看，根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球共有26款KRAS G12C抑制劑進(jìn)入臨床階段。除已上市的Sotorasib 外，進(jìn)度最快的Mirati Therapeutics的 Adagrasib（MRTX849）已向美國FDA遞交新藥上市申請(qǐng)；諾華研發(fā)的JDQ443已處于III期臨床，適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌。

全球進(jìn)入臨床階段在研KRAS G12C抑制劑 數(shù)據(jù)來源：Insight數(shù)據(jù)庫；圖片來自：Insight 整理（人工整理，如有紕漏請(qǐng)指正）

具體來看。Mirati Therapeutics的Adagrasib（MRTX849）已經(jīng)于2022年2月在美國遞交新藥上市申請(qǐng)，用于治療至少接受過一種全身療法的攜帶KRAS-G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

從臨床研究數(shù)據(jù)看，2022年6月，Mirati在2022年ASCO年會(huì)上報(bào)告了2期注冊(cè)性臨床研究KRYSTAL-1的完整結(jié)果。

初步結(jié)果顯示客觀緩解率為43%，DCR為80%，mDOR為8.5個(gè)月(95%CI：6.2–13.8)，mPFS為6.5個(gè)月(95% CI：4.7–8.4) 。截至2022年1月15日的數(shù)據(jù)顯示，mOS為12.6個(gè)月(95% CI：9.2–19.2)。對(duì)于在穩(wěn)定的、經(jīng)治的CNS轉(zhuǎn)移灶子集分析中的CNS特異性活性(n = 33)，結(jié)果顯示IC客觀緩解率為33% (11/33)。

Mirati還報(bào)告了KRYSTAL-1研究匯總分析的最新結(jié)果，包括注冊(cè)性2期和1/1b期NSCLC隊(duì)列。KRYSTAL-1 NSCLC隊(duì)列(n = 132)的匯總分析的初步結(jié)果顯示ORR為44%，DCR為81%，mDOR為12.5個(gè)月，mPFS為6.9個(gè)月。截至2022年1月15日的數(shù)據(jù)顯示，mOS為14.1個(gè)月。

2022年6月，Mirati還公布了KRYSTAL-1研究1b期隊(duì)列的前瞻性分析結(jié)果，該研究旨在評(píng)估adagrasib用于具有KRASG12C突變且伴有活動(dòng)性和初治的CNS轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者的顱內(nèi)反應(yīng)。活動(dòng)性和初治的CNS轉(zhuǎn)移灶中的CNS特異性活性(n = 19)的結(jié)果顯示顱內(nèi)ORR為32% (6/19)。

2021年6月，再鼎醫(yī)藥斥資超3億美元獲得了Adagrasib（MRTX849）在大中華區(qū)（中國大陸、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）研究、開發(fā)、生產(chǎn)及獨(dú)家商業(yè)化的權(quán)利。

Adagrasib醫(yī)藥交易 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

目前，再鼎醫(yī)藥已于2022年6月完成Adagrasib全球Ⅲ期臨床研究KRYSTAL-10大中華區(qū)首位患者給藥，該研究旨在評(píng)估adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗用于KRASG12C突變的晚期結(jié)直腸癌患者的治療，并于2022年7月完成全球Ⅲ期臨床研究KRYSTAL-12大中華區(qū)首位患者給藥，該研究旨在評(píng)估adagrasib用于KRASG12C突變的晚期NSCLC患者的治療。

Adagrasib III 期臨床試驗(yàn) 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

三、國內(nèi)KRAS G12C抑制劑“競(jìng)速賽”，益方生物、加科思、信達(dá)、貝達(dá)……

正如前文所述，KRAS是2021年度中國生物醫(yī)藥融資額最高的TOP10靶點(diǎn)之一。因此，當(dāng)前也有幾家國內(nèi)藥企布局研發(fā)KRAS G12C抑制劑。

據(jù)insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內(nèi)共有近19款KRAS G12C抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包括益方生物的D-1553（II期臨床）、加科思的JAB-21822（臨床I/II期）、貝達(dá)藥業(yè)的BPI-421286（臨床I期）、信達(dá)生物的GFH-925（臨床I期）。

國內(nèi)在研 KRAS G12C 抑制劑 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

具體來看，益方生物的D-1553是國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的KRAS G12C 抑制劑，目前在美國、澳大利亞、中國、韓國、中國臺(tái)灣等多個(gè)國家及地區(qū)開展了國際多中心臨床試驗(yàn)，此前已被CDE納入突破性治療品種名單，預(yù)計(jì)最快2023年進(jìn)入臨床III期。

根據(jù)益方生物在2022年世界肺癌大會(huì)（WCLC 2022）上做的報(bào)告：一項(xiàng)以評(píng)估D-1553在攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特性和療效為主要目的的一期研究。

截至2022年6月30日，所有劑量組的可評(píng)估患者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別達(dá)到37.8%和91.9%。在接受600 mg每日兩次劑量的可評(píng)估患者中，ORR和DCR分別達(dá)到37.1%和90.3%，絕大多數(shù)客觀緩解的患者仍在緩解狀態(tài)。

加科思的JAB-21822，目前在中國用于治療晚期實(shí)體瘤的I期研究的初步臨床數(shù)據(jù)已于2022年6月向2022年美國臨床腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)週年大會(huì)報(bào)告，初步數(shù)據(jù)顯示，JAB-21822的療效令人滿意，安全性可予接受。

截至2022年4月1日，KRAS G12C突變的NSCLC患者的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，整體反應(yīng)率(ORR)為56.3%(18/32)及疾病控制率(DCR)為90.6%(29/32)。在400毫克QD及800毫克QD群組中，ORR為66.7%(8/12)及DCR為100%(12/12)。JAB-21822耐用性良好，劑量遞增階段并無DLT。臨床試驗(yàn)仍然正在進(jìn)行中，并維持開放入組。

另外，加科思已于今年9月完成JAB-21822在國內(nèi)II期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的首例患者給藥。當(dāng)前，JAB-21822正在中國、美國及歐洲同步開展單藥及聯(lián)合用藥臨床研究，包括單藥治療KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌、胰腺導(dǎo)管癌以及結(jié)直腸癌；與EGFR單抗聯(lián)合用藥；以及與自主研發(fā)的SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)合用藥等。

JAB-21822 全球開發(fā)進(jìn)度甘特圖 來自：Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版

四、尾聲

總結(jié)來看，隨著全球醫(yī)藥研發(fā)水平的提高，國內(nèi)外藥企正競(jìng)相研發(fā)KRAS G12C抑制劑，以求繼續(xù)攻克曾經(jīng)讓藥企屢戰(zhàn)屢敗的且市場(chǎng)潛力巨大的領(lǐng)域。

展望未來，就看益方生物、加科思、貝達(dá)藥業(yè)等國內(nèi)藥企能否后來居上，搶得國內(nèi)KRAS G12C抑制劑市場(chǎng)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

（完）

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本文所提個(gè)股，不做投資買賣建議，僅供參考，不喜勿噴。

$百濟(jì)神州(06160)$$再鼎醫(yī)藥(09688)$$益方生物-U(SH688382)$

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