創(chuàng)新藥市場的激戰(zhàn)，不僅僅限于實體瘤，以淋巴瘤為代表的血液腫瘤同樣如此。

11月9日，國家藥監(jiān)局批準了我國首個高選擇性PI3Kδ抑制劑林普利塞的新藥上市申請，用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）患者。

林普利塞是由瓔黎藥業(yè)研發(fā)，恒瑞醫(yī)藥負責商業(yè)推廣的1類創(chuàng)新藥，此次獲批給淋巴瘤患者提供了新的治療選擇。

(資料圖)

除了PI3Kδ抑制劑以外，淋巴瘤治療藥物還包括CD20單抗、CD20xCD3雙抗、BTK抑制劑、靶向CD19的CAR-T療法等，而且市場競爭均處于火熱態(tài)勢。

一、坐擁51.4萬NHL患者，CD20單抗市場競爭激烈

淋巴瘤是涉及免疫系統(tǒng)淋巴囊腫的血液腫瘤，主要類型包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），兩者占所有淋巴瘤患者的比重分別為10%、90%。

NHL也有多種類型，其中B細胞類占比最高，達到85%。B細胞類還可細分為侵襲性NHL和惰性NHL兩種類型。

從患者情況看，據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2020年全球NHL的患病人數(shù)為257萬人，并預(yù)期2030年將達到330萬人。2020年中國NHL的患病人數(shù)為51.4萬人，并預(yù)計2030年達到約73萬人。

另外，根據(jù)中國淋巴瘤診療指南（2022年版）指出，2020年中國新發(fā)NHL患者人數(shù)達92834例，其中男性NHL發(fā)病率和死亡率居全部惡性腫瘤的第十位。

從藥物類型看，目前淋巴瘤的治療方法十分廣泛，包括CD20單抗、CD20xCD3雙抗、BTK抑制劑、靶向CD19的CAR-T療法、PI3Kδ抑制劑等。

以CD20單抗為例。

CD20屬于B淋巴細胞限制性分化抗原，在95%以上的B細胞淋巴瘤中均有表達，是一個具有腫瘤特異性的靶點，也是B細胞淋巴瘤最成功的治療靶點之一。

全球首個上市銷售的抗腫瘤單抗藥物，就是羅氏研發(fā)的靶向CD20的利妥昔單抗（美羅華），于1997年獲美國FDA批準上市，用于治療NHL、慢性淋巴細胞白血病（CLL）以及其他非腫瘤疾病，并于2000年在國內(nèi)上市。

目前，利妥昔單抗結(jié)合傳統(tǒng)化療，是覆蓋全線MCL（套細胞淋巴瘤）治療、全線DLBCL（彌漫性大B細胞淋巴瘤）治療和所有FL（濾泡性淋巴瘤）治療的主流療法。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2021年美羅華全球銷售額為28.19億美元，在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷售額接近50億元。

不過，自美羅華中國專利于2013年到期以來，國內(nèi)藥企紛紛研發(fā)其生物類似藥，目前已有復(fù)宏漢霖和信達生物的產(chǎn)品獲批上市；另外，正大天晴已提交上市申請，新時代藥業(yè)、華蘭基因、海正藥業(yè)/天廣實生物等均有產(chǎn)品在研。

除了利妥昔單抗以外，國內(nèi)獲批的CD20單抗還有羅氏的奧妥珠單抗、神州細胞的瑞帕妥單抗（SCT400），涉及NHL、FL、DLBCL等適應(yīng)癥；海正藥業(yè)控股子公司博銳生物的澤貝妥單抗，已提交上市申請并獲得CDE受理。

研發(fā)管線方面，恒瑞醫(yī)藥和天廣實生物聯(lián)合開發(fā)的MIL62，目前有FL、MZL和視神經(jīng)脊髓炎（NMOSD）3個適應(yīng)癥處于Ⅲ期臨床階段。

二、CD20/CD3雙抗：羅氏領(lǐng)銜，艾伯維、再生元/再鼎醫(yī)藥、康諾亞緊隨

由于雙抗藥物能很好地解決傳統(tǒng)單抗靶點療效不足、耐藥性等弊端，成為了近年來創(chuàng)新藥的熱門研發(fā)方向。

就CD20/CD3雙抗而言，B淋巴細胞抗原CD20在95%以上的B細胞淋巴瘤中均有表達，而CD3是T細胞表面的重要標志，通過CD3介導(dǎo)T細胞特異性攻擊腫瘤細胞，是T細胞導(dǎo)向的雙特異性抗體的主要作用機制。因此，通過聯(lián)結(jié)并活化T細胞（結(jié)合CD3）和淋巴瘤細胞（結(jié)合CD20），可有效促進T細胞殺傷淋巴瘤細胞。

目前，全球僅有一款CD20/CD3雙抗獲批上市：羅氏研發(fā)的Mosunetuzumab（Lunsumio），于2022年6月獲得歐盟有條件批準上市，用于之前至少接受過兩次全身治療的成年患者患有復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）。另外，Mosunetuzumab在美國已獲受理生物制品許可申請（BLA），預(yù)計于2022年12月29日前作出審批決定。

此外，還有兩款CD20xCD3雙抗已提交上市申請：羅氏研發(fā)的glofitamab已向歐洲提交上市申請，適應(yīng)癥為經(jīng)兩線或多線系統(tǒng)治療后的復(fù)發(fā)或難治性成人彌漫大B細胞淋巴瘤患者（r/r DLBCL）；艾伯維和Genmab合作研發(fā)的Epcoritamab，已向美國FDA提交了BLA申請，用于二線或二線以上全身治療后復(fù)發(fā)性/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者的治療，而且向歐洲藥品管理局（EMA）提交的上市許可申請（MAA）已獲得驗證。

研發(fā)管線方面，據(jù)醫(yī)藥魔方顯示，目前國內(nèi)已有10款左右的CD20xCD3雙抗進入臨床研究階段，研發(fā)進度最快的為上述羅氏的兩款CD20xCD3雙抗（均已處于Ⅲ期臨床），另外還包括再鼎醫(yī)藥引進再生元的Odronextamab、康諾亞/諾誠健華的CM355、天境生物的TQB2825、君實生物的JS203等。

三、BTK抑制劑：國內(nèi)已有3款獲批，至少還有10款進入臨床階段

在靶向治療的方法中，近年來異軍突起的BTK抑制劑，也是淋巴瘤治療的熱門藥物。

布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）是B細胞抗原受體信號傳遞級聯(lián)的重要組成部分，在B細胞相關(guān)的惡性腫瘤中廣泛表達，是近幾年治療B細胞惡性腫瘤的熱門靶點。

BTK抑制劑通過作用于BCR信號通路，與BTK特異性結(jié)合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK激活，從而阻斷信號傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細胞凋亡，達到對B細胞腫瘤發(fā)展的控制作用。

目前，全球已有5款BTK抑制劑獲批上市：艾伯維/強生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、日本小野制藥的替拉魯替尼和諾誠健華的奧布替尼，適應(yīng)癥覆蓋MCL、CLL/SLL、MZL、r/r CNSL等。

從市場格局看，目前已在國內(nèi)上市的伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼，2021年市場份額占比分別為52.4%、35.7%、11.9%。

此外，目前國內(nèi)至少還有10款BTK抑制劑進入臨床研究階段，其中阿斯利康的acalabrutinib和禮來的吡托布魯替尼/LOXO-305均已處于III期臨床，另外賽林泰的CT-1530、禹正醫(yī)藥/和正醫(yī)藥的HZ-A-018、恒瑞醫(yī)藥的SHR1459等處于前列。

四、CD19 CAR-T療法：全球已有5款獲批，國內(nèi)在研不下10款

CD19是表達于B淋巴細胞及濾泡樹突狀細胞的表面蛋白，大部分B細胞惡性腫瘤（如NHL、ALL及CLL）在患者癌細胞中均表達正常或高水平的 CD19。針對B細胞相關(guān)血液腫瘤疾病，圍繞CD19靶點正在開發(fā)眾多類型的治療性藥物，包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T等。

以靶向CD19的CAR-T療法為例。

目前全球已有7款CAR-T治療產(chǎn)品獲批上市，其中有5款靶向CD19，分別為諾華的Kymriah、Kite（吉利德旗下公司）的Tecartus和Yescarta、MNS的Breyanzi、藥明巨諾的瑞基奧侖賽。其中，有兩款在國內(nèi)獲批上市：復(fù)星凱特從Kite引進的Yescarta 以及藥明巨諾的瑞基奧侖賽，適應(yīng)癥均為R/R B細胞NHL。

研發(fā)管線方面，目前國內(nèi)還有10款左右的CD19 CAR-T產(chǎn)品進入臨床階段，涉及科濟藥業(yè)、先聲藥業(yè)/藝妙神州、銀河生物等。

除此以外，在PI3Kδ抑制劑方面，全球也有多款PI3Kδ抑制劑獲批上市，涉及吉利德科學(xué)、拜耳、Secura Bio公司等，但由于療效、副作用、安全性等問題頻現(xiàn)，導(dǎo)致藥企暫停臨床研究或撤回適應(yīng)癥等。

目前，國內(nèi)也有不少藥企在研發(fā)PI3Kδ抑制劑，涉及信達生物（引進Incyte的Parsaclisib）、石藥集團、中國生物制藥、圣和藥業(yè)、東陽光藥等。

（完）

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$百濟神州-U(SH688235)$$恒瑞醫(yī)藥(SH600276)$$康諾亞-B(02162)$

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